Γονιδιακή θεραπεία δίνει τέλος στις μεταγγίσεις για ασθενείς με μείζονα β-θαλασσαιμία

Μια ριζοσπαστική γονιδιακή θεραπεία η οποία υπόσχεται ότι θα απαλλάξει από τις μεταγγίσεις τους ασθενείς που πάσχουν από την πιο βαριά μορφή της μεσογειακής αναιμίας, τη μείζονα β-θαλασσαιμία, πήρε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) έγκριση κυκλοφορίας στην Ευρώπη (με το όνομα Zynteglo) και σύμφωνα με εκτιμήσεις αναμένεται να τιμολογηθεί μέχρι το τέλος του χρόνου και να κυκλοφορήσει και στην Ελλάδα.

Τα αποτελέσματα της θεραπείας αυτής, που χορηγήθηκε συνολικά σε 18 ασθενείς (δύο εκ των οποίων είναι Έλληνες) στο πλαίσιο μελέτης φάσης 3 σε πέντε Κέντρα της Ευρώπης μεταξύ των οποίων τo Noσοκομείο Γ. Παπανικολάου και δύο της Αμερικής, ανακοινώθηκαν πρόσφατα στο Ευρωπαϊκό Συνέδριο Αιματολογίας.

Για τη θεραπεία αυτή μίλησε σε συνέντευξή της στο Αθηναϊκό-Μακεδονικό Πρακτορείο Ειδήσεων η διευθύντρια της Μονάδας Γονιδιακής και Κυτταρικής Θεραπείας της Αιματολογικής Κλινικής-Μονάδας Μεταμόσχευσης Αιμοποιητικών Κυττάρων του νοσοκομείου Παπανικολάου, Ευαγγελία Γιαννάκη, η οποία μετέχει στην έρευνα ως Κύρια Ερευνήτρια.

Ερ.Η γονιδιακή θεραπεία για την οποία ανακοινώθηκαν πρόσφατα νέα δεδομένα, φαίνεται ότι φέρνει ενθαρρυντικές εξελίξεις για τους ασθενείς που πάσχουν από β- θαλασσαιμία. Ποια είναι τα μέχρι τώρα και τα νέα δεδομένα;

Απ. Οι ασθενείς με β-θαλασσαιμία (β-μεσογειακή αναιμία) είναι εξαρτημένοι για όλη τους τη ζωή από συνεχείς μεταγγίσεις αίματος και καθημερινή αποσιδήρωση. Η γονιδιακή θεραπεία έχει δώσει πραγματικά εντυπωσιακά αποτελέσματα το τελευταίο διάστημα. Όπως πρόσφατα ανακοινώθηκε στο Ευρωπαϊκό Συνέδριο Αιματολογίας, στην πλειονότητά τους, οι ασθενείς με μείζονα β-θαλασσαιμία μετά τη γονιδιακή θεραπεία μπορούν να είναι ελεύθεροι από μεταγγίσεις. Καταλαβαίνετε, λοιπόν, πόσο ριζοσπαστική αλλαγή είναι αυτή για τη ζωή χρονίως πασχόντων που, για να επιβιώσουν, εξαρτώνται από τις μεταγγίσεις αίματος.

Ερ.Σε τι συνίστανται οι διαφορές της εν λόγω θεραπείας από τα όσα γνωρίζαμε μέχρι τώρα για άλλες θεραπείες;

Απ. Μέχρι πρόσφατα μόνη διαθέσιμη θεραπεία ίασης για τους ασθενείς αυτούς ήταν η αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. Δυστυχώς, όμως, μόνον ένα μικρό ποσοστό ασθενών μπορεί να έχει έναν καλά συμβατό δότη έτσι ώστε να υποβληθεί με ασφάλεια στην αλλογενή μεταμόσχευση και να μπορέσει στη συνέχεια να ανεξαρτητοποιηθεί από μεταγγίσεις και το ποσοστό αυτό είναι περίπου 25-30%. Επιπρόσθετα, επειδή γίνεται χρήση υγιών κυττάρων από άλλο άτομο, η αλλογενής μεταμόσχευση επιπλέκεται από πολλές σοβαρές ανοσολογικές αντιδράσεις. Στην ουσία, μέχρι πρόσφατα, δεν υπήρχε καμία θεραπεία ίασης για την μεγάλη πλειονότητα των ασθενών με μεσογειακή αναιμία. Η μόνη διαθέσιμη θεραπεία ήταν η συμβατική, αυτή της εξάρτησης από τις μεταγγίσεις και της καθημερινής αποσιδήρωσης. Τώρα, έρχεται η γονιδιακή θεραπεία η οποία κάνει χρήση των ίδιων των κυττάρων του ασθενούς και άρα καταργεί την ανάγκη ανεύρεσης ενός συμβατού δότη καθώς και τις ανοσολογικές επιπλοκές της αλλογενούς μεταμόσχευσης. Τα κύτταρα του ασθενούς διορθώνονται εκτός του σώματος με την εισαγωγή ενός φυσιολογικού αντιγράφου του β γονιδίου, το οποίο είναι αυτό που πάσχει στα κύτταρα των ασθενών.

Ερ. Πώς ακριβώς λειτουργεί η θεραπεία και ποια είναι τα καινοτόμα στοιχεία της;

Απ. Η θεραπεία τεχνικά δεν είναι απλή, ούτε είναι απλή ως διαδικασία για τον ασθενή. Πρώτα απομονώνονται από το σώμα του ασθενούς τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα, τα οποία είναι αυτά που πρέπει να διορθωθούν. Στη συνέχεια ακολουθεί η διαδικασία της γονιδιακής διόρθωσης στο εργαστήριο. Εισάγεται στα κύτταρα ένα αντίγραφο του φυσιολογικού γονιδίου και ακολουθεί μία καλλιέργεια λίγων ημερών κατά την οποία το φυσιολογικό γονίδιο ενσωματώνεται πάνω στο χρωμοσωμικό υλικό των κυττάρων. Αυτό σημαίνει ότι σε όλες τις επακόλουθες διαιρέσεις των κυττάρων, αυτά θα διατηρούν στο γονιδιώμά τους το φυσιολογικό γονίδιο. Αφού ολοκληρωθεί η διαδικασία της γονιδιακής διόρθωσης στο εργαστήριο, στη συνέχεια το κυτταρικό προϊόν περνά από ελέγχους ποιότητας και ασφάλειας προκειμένου να κριθεί έτοιμο για χορήγηση στον ασθενή. Τότε ο ασθενής μπαίνει στην Μονάδα Μεταμόσχευσης, υποβάλλεται σε χημειοθεραπεία διάρκειας τεσσάρων ημερών (προκειμένου να καταστραφεί πλήρως ο παθολογικός μυελός των οστών) και στη συνέχεια χορηγείται ενδοφλέβια το κυτταρικό προϊόν το οποίο φέρει πλέον τα γενετικά διορθωμένα κύτταρα. Αυτά τα κύτταρα στη συνέχεια εγκαθίστανται στο μυελό των οστών και αναγεννούν από την αρχή το αιμοποιητικό σύστημα του ασθενούς επιτελώντας τη φυσιολογική τους λειτουργία, δηλαδή να ανανεώνονται και να δίνουν γένεση σε όλες τις σειρές του αίματος άρα και στα ερυθρά αιμοσφαίρια που είναι ο πάσχων πληθυσμός στους ασθενείς με μεσογειακή αναιμία. Κι επειδή η γονιδιακή διόρθωση έχει γίνει στο επίπεδο των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (που είναι αυτοανανεούμενα κύτταρα) και όχι σε τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα με πεπερασμένο χρόνο ζωής (όπως τα πάσχοντα ερυθρά αιμοσφαίρια), μπορεί να εξασφαλίσει μια ισόβια διόρθωση της β-θαλασσαιμίας με μία μόνο, εφάπαξ χορήγηση.

Ερ.Είναι ιδιαίτερα ελπιδοφόρο να βλέπουμε Έλληνες επιστήμονες στο επίκεντρο των εξελίξεων μιας τόσο σημαντικής θεραπείας. Ποια η δική σας συμβολή στις έρευνες και σε ποιο στάδιο βρίσκονται οι έρευνες στην Ελλάδα;

Απ. Η έρευνα για τη γονιδιακή θεραπεία της μεσογειακής αναιμίας στην Ελλάδα ξεκίνησε πριν περίπου 20 χρόνια όσον αφορά όλη τη διαδικασία που χρειάστηκε για να αναπτυχθεί η υποδομή και τεχνογνωσία που απαιτείται για να μπορέσει να γίνει μια τέτοια απαιτητική έρευνα και στην χώρα μας. Ο αείμνηστος καθηγητής Γιώργος Σταματογιαννόπουλος, ο οποίος άφησε ένα τεράστιο επιστημονικό κληροδότημα στην έρευνα της β-θαλασσαιμίας και άσκησε στην Αμερική την ερευνητική του δραστηριότητα από το 1964 έως το 2018 που απεβίωσε, είχε ως όνειρο ζωής να μπορέσει να δημιουργήσει στην Ελλάδα τον πυρήνα αυτόν που θα ξεκινούσε τη γονιδιακή θεραπεία για την μεσογειακή αναιμία. Στο πλαίσιο αυτό ο καθηγητής εκπαίδευσε αρκετούς Ελληνες επιστήμονες στο Σιάτλ, μεταξύ των οποίων ήμουν κι εγώ, με απώτερο στόχο αυτοί οι επιστήμονες να γυρίσουν πίσω στην Ελλάδα και να μπορέσουν να αναπτύξουν και στη χώρα μας τη γονιδιακή θεραπεία για τη μεσογειακή αναιμία. Πρέπει να τονίσω, πως σε συνεργασία μαζί του, δημιουργήθηκε η πρώτη στην Ελλάδα, Μονάδα Γονιδιακής και Κυτταρικής Θεραπείας στο νοσοκομείο Γ. Παπανικολάου το 2004 και στη συνέχεια πραγματοποιήθηκαν σε αυτή, δύο κλινικές μελέτες (με επιδότηση από το Εθνικό Ιδρυμα Υγείας των ΗΠΑ) σε ασθενείς με θαλασσαιμία οι οποίες καθόρισαν τη βέλτιστη μέθοδο κινητοποίησης και συλλογής των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων για τη γονιδιακή θεραπεία της θαλασσαιμίας, η οποία μέθοδος υιοθετήθηκε στη συνέχεια από όλες τις κλινικές δοκιμές που ακολούθησαν μέχρι σήμερα. Δυστυχώς, δεν είναι σήμερα μαζί μας για να δει το αποτέλεσμα των κόπων του που έπιασε καρπούς και δίνει τη δυνατότητα και στους Έλληνες ασθενείς να ωφεληθούν από την γονιδιακή θεραπεία. Αυτό σαν ιστορικό για το πώς ξεκίνησε η γονιδιακή θεραπεία στην Ελλάδα. Πρόσφατα, το Κέντρο μας στο νοσοκομείο Παπανικολάου συμμετέχει σε διεθνή κλινική μελέτη φάσης 3 (HGB-212), που αφορά τους ασθενείς με τους πιο βαρείς γονοτύπους, αυτούς που λέμε β0. Έτσι λοιπόν μεταξύ των ασθενών που ωφελήθηκαν από τη διαδικασία της γονιδιακής θεραπείας στο πλαίσιο κλινικών μελετών ήταν και δύο Έλληνες ασθενείς, ένας από τη Μακεδονία και ένας από την Πελοπόννησο οι οποίοι σήμερα έχουν διακόψει τις μεταγγίσεις, ο ένας για 19 και ο άλλος για 12 μήνες.

Ερ. Η θεραπεία αυτή “υπόσχεται” υψηλά ποσοστά ανεξαρτησίας των ασθενών από τις χρόνιες μεταγγίσεις αίματος;

Απ. Αυτό που πιστεύουμε ότι θα ισχύσει είναι ότι αυτή θα είναι μια εφάπαξ θεραπεία. Θα χορηγείται μία φορά και θα έχει ισόβιο θεραπευτικό αποτέλεσμα και αυτό γιατί στην ουσία δεν στοχεύουμε να διορθώσουμε τα ερυθρά αιμοσφαίρια, που είναι και τα κύτταρα που πάσχουν στους ασθενείς με μεσογειακή αναιμία, αλλά διορθώνουμε τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα, τα οποία αφ’ενός είναι αθάνατα, αφ’ετέρου παράγουν όλες τις σειρές του αίματος συμπεριλαμβανομένων των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Κατά συνέπεια, το θεραπευτικό αποτέλεσμα που προκύπτει διαρκεί δια βίου. Αυτό βεβαίως μένει να το δούμε και στη συνέχεια, δηλαδή αν οι ασθενείς που υποβλήθηκαν στη γονιδιακή θεραπεία διατηρούν ισόβια αυτό το θεραπευτικό όφελος. Γνωρίζουμε, τουλάχιστον για όσους έχουν συμπληρώσει πέντε χρόνια θεραπείας, ότι το θεραπευτικό αποτέλεσμα διατηρείται. Στη μελέτη αυτή φάσης 3 στην οποία συμμετείχαν και Έλληνες ασθενείς, υποβλήθηκαν σε γονιδιακή θεραπεία, σε όλα τα συμμετέχοντα Κέντρα, συνολικά 18 με γονότυπους β0. Παρόλα αυτά, επειδή ταυτόχρονα έτρεξαν ή και προηγήθηκαν και άλλες μελέτες φάσης 1/2 για όλους τους γονοτύπους, σήμερα στην ουσία οι ασθενείς με μεσογειακή αναιμία που έχουν υποβληθεί σε γονιδιακή θεραπεία ξεπερνούν τους 60. Οπότε υπάρχει ένας ικανός αριθμός ασθενών με θαλασσαιμία που υποβλήθηκαν σε γονιδιακή θεραπεία, και μάλιστα κάποιοι από αυτούς, με μια σχετικά μακροχρόνια πορεία παρακολούθησης που ξεπερνά τα πέντε χρόνια. Έτσι μας δίνεται η δυνατότητα να μπορούμε να εξάγουμε κάποια συμπεράσματα με σχετική ασφάλεια για την αποτελεσματικότητα της μεθόδου και τη διατήρηση του αποτελέσματος. Στο σημείο αυτό να διευκρινίσω ότι η β θαλασσαιμία είναι η πιο συχνή μορφή θαλασσαιμίας και επειδή προκαλείται από μεγάλο αριθμό διαφορετικών μεταλλάξεων κατατάσσεται αδρά σε δύο κατηγορίες. Είναι η κατηγορία β0 στην οποία δεν παράγεται καθόλου λειτουργική αιμοσφαιρίνη λόγω πλήρους αδυναμίας παραγωγής των β-αλυσίδων σφαιρίνης και η β+ στην οποία παράγεται ελάχιστη λειτουργική αιμοσφαιρίνη. Και στις δύο περιπτώσεις ωστόσο, οι ασθενείς, είτε β0 είτε β+, συμπεριφέρονται παρόμοια κλινικά και είναι εξαρτημένοι από μεταγγίσεις.

Ερ.Θα μπορούσαμε να μιλήσουμε για πλήρη ίαση ή να πούμε ότι η θεραπεία αυτή θα σημάνει το τέλος της β-θαλασσαιμίας;

Ναι βεβαίως, επιτυγχάνουμε ποσοστά ανεξαρτησίας από τις μεταγγίσεις που για την ώρα κυμαίνονται σε ποσοστό πάνω από 75% για τους ασθενείς με τους γονότυπους β0 και πάνω από 89% για τους ασθενείς με β+ γονοτύπους. Και όταν αυτό επιβεβαιωθεί από μια μακροχρόνια παρακολούθηση, μπορούμε να μιλήσουμε με σχετική ασφάλεια για ισόβια ίαση και πιθανότατα για το τέλος των μεταγγίσεων στη β θαλασσαιμία, όπως διαφαίνεται. Και πραγματικά είναι συναρπαστική η αλλαγή που βιώνουν οι ασθενείς μετά τη γονιδιακή θεραπεία αλλά κι εμείς οι γιατροί που βλέπουμε όλα αυτά τα χρόνια τον δύσκολο αγώνα τους με τη νόσο.

Ερ.Θα είναι μια ακριβή θεραπεία;

Απ. Θα είναι μια ακριβή θεραπεία. Βεβαίως θα πρέπει να αναλογιστούμε ότι οι ασθενείς αυτοί έχουν ένα πολύ υψηλό κόστος συμβατικής θεραπείας η οποία διαρκεί για όλη τους τη ζωή στο οποίο συμπεριλαμβάνεται το κόστος των μεταγγίσεων, της αποσιδήρωσης, των νοσηλειών, των ελέγχων διάγνωσης και παρακολούθησης, των χαμένων ωρών εργασίας. Συνεπώς μια εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση του διορθωμένου κυτταρικού προϊόντος, η οποία δεν διαρκεί παραπάνω από πέντε λεπτά και διαρκεί δια βίου, στην ουσία μπορεί να αντισταθμίσει κατά πολύ όλο αυτό το κόστος της χρόνιας θεραπείας των ασθενών αυτών.

Ερ. Πότε θα είναι διαθέσιμη στους Έλληνες ασθενείς αυτή η καινοτόμος και ελπιδοφόρα θεραπεία;

Απ. Για την ώρα το προϊόν έχει πάρει έγκριση κυκλοφορίας στην Ευρώπη ως θεραπεία πια της μεσογειακής αναιμίας για τους ασθενείς που έχουν τους β+ γονοτύπους. Αναμένεται ότι σύντομα θα δοθεί η έγκριση και για τους β0 γονοτύπους, με βάση τα πρόσφατα αποτελέσματα των κλινικών μελετών. Σε αυτή τη φάση, γίνονται συζητήσεις με τον ΕΟΠΥΥ και το υπουργείο Υγείας έτσι ώστε να μπορέσει να τιμολογηθεί το προϊόν αυτό της γονιδιακής θεραπείας και να ξεκινήσει η διάθεσή του και για τους Ελληνες ασθενείς. Υπολογίζω ότι ένας ρεαλιστικός στόχος θα είναι το τέλος του χρόνου.

Πηγή: ΑΠΕ-ΜΠΕ