Πώς οι κοροναϊοί προκαλούν μόλυνση – από τα κρυολογήματα έως τη θανατηφόρα πνευμονία

Το παρόν αποτελεί άρθρο του SCIENTIFIC AMERICAN (5 ΦΕΒ. 2020).

Μετάφραση: Αντώνης Καράγιωργας

Το νέο ξέσπασμα του κοροναϊού εγείρει ερωτήματα σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο αυτά τα παθογόνα εξελίσσονται και τι κάνει τις λοιμώξεις ήπιες ή σοβαρές.

Ο 2019 νέος κοροναϊός (2019-nCoV) πίσω από τη συνεχιζόμενη έξαρση – την οποίο η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας κήρυξε διεθνή έκτακτη ανάγκη για τη δημόσια υγεία – πήρε το όνομά του από την οικογένεια των ιών που ανήκει. Ο όρος “κοροναϊός” μπορεί αρχικά να ήταν άγνωστος σε πολλούς, αλλά ο καθένας έχει βιώσει πιο ήπιες μορφές τέτοιων ιών, εκ των οποίων τέσσερα στελέχη προκαλούν περίπου το ένα πέμπτο των συνηθισμένων περιπτώσεων κρυολογημάτων. Άλλοι τύποι προκαλούν ασθένειες που είναι ενδημικές σε ορισμένους πληθυσμούς ζώων. Αλλά μέχρι πριν από λιγότερο από δύο δεκαετίες, όλες οι γνωστές ανθρώπινες ποικιλίες προκαλούσαν ασθένειες τόσο ήπιες που η έρευνα για τα κοροναϊούς ήταν κάτι σαν απομονωμένο γεγονός.

Όλα αυτά άλλαξαν το 2003, όταν ο παθογόνος παράγοντας πίσω από το ξέσπασμα του SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο) στην Κίνα εντοπίστηκε ως κοροναϊός. “Όλοι του κλάδου μας ήταν συγκλονισμένοι”, λέει η μικροβιολόγος Susan Weiss του Πανεπιστημίου της Πενσυλβανίας. “Οι άνθρωποι άρχισαν να νοιάζονται πραγματικά γι’αυτή την ομάδα ιών.” Αυτή η επιδημία πιστεύεται ότι ξεκίνησε όταν ένας κοροναϊός πήδηξε από τα ζώα – πιθανότατα γάτες – στον άνθρωπο, με αποτέλεσμα ένα είδος ασθένειας που ονομάζεται ζωονόσο. Η τάση αυτών των ιών για τέτοια άλματα υπογραμμίστηκε το 2012, όταν ένας άλλος ιός πήδηξε από καμήλες σε ανθρώπους, προκαλώντας MERS (Μiddle East Respiratory Syndrome-αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής). Αυτή η ασθένεια έχει σκοτώσει 858 άτομα μέχρι σήμερα, κυρίως στη Σαουδική Αραβία, που αντιπροσωπεύει περίπου το 34% των μολυσμένων.

O SARS, ο MERS και ο νέος κοροναϊός σχεδόν σίγουρα προέρχονται από νυχτερίδες. Η πιο πρόσφατη ανάλυση του γονιδιώματος του ιού 2019-nCoV, διαπίστωσε ότι μοιράζεται το 96% του RNA του με κοροναϊό που είχε εντοπιστεί προηγουμένως σε ένα συγκεκριμένο είδος νυχτερίδας στην Κίνα. “Οι ιοί αυτοί έχουν επιζήσει σε νυχτερίδες για μεγάλο χρονικό διάστημα” χωρίς να αρρωσταίνουν τα ζώα, λέει ο μικροβιολόγος Stanley Perlman του Πανεπιστημίου της Αϊόβα. Ωστόσο, δεν υπήρχαν πωλήσεις νυχτερίδων στην αγορά των ζώων στο Wuhan της Κίνας, όπου πιστεύεται ότι ξεκίνησε η σημερινή εστία, υποδηλώνοντας πιθανώς την ύπαρξη ενδιάμεσου ξενιστή. Αυτή η κατάσταση φαίνεται να είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό αυτών των εστιών. Αυτοί οι ξενιστές μπορεί να αυξήσουν τη γενετική ποικιλότητα των ιών διευκολύνοντας περισσότερες ή διαφορετικές μεταλλάξεις. Αλλά τι είναι ένας κοροναϊός; Αυτό που καθορίζει εάν, πότε και πώς μεταπηδά στους ανθρώπους και πόσο μολυσματικό θα είναι; Και τι κάνει τη διαφορά ανάμεσα σε μια περίπτωση συναχιού και μια θανατηφόρα ασθένεια; Στα χρόνια από τότε που οι ιοί αυτοί εμφανίστηκαν για πρώτη φορά ως σοβαρή παγκόσμια απειλή για την υγεία, οι ερευνητές μελέτησαν τη μοριακή τους βιολογία σε μια προσπάθεια να απαντήσουν σε τέτοιες ερωτήσεις.

Ανατομία ενός κοροναϊού

Οι κοροναϊοί είναι επικαλυμμένοι, μονόκλωνου RNA ιοί, πράγμα που σημαίνει ότι το γονιδίωμα τους αποτελείται από έναν κλώνο RNA (και όχι από το DNA) και ότι κάθε ιικό σωματίδιο είναι τυλιγμένο σε ένα “φάκελο” πρωτεΐνης. Όλοι οι ιοί βασικά κάνουν το ίδιο πράγμα: εισβάλλουν σε ένα κύτταρο, που το λέμε ξενιστή, και επιλέγουν μερικές από τις συνιστώσες του για να κάνουν πολλά αντίγραφα των ίδιων των ιών, τα οποία έπειτα μολύνουν άλλα κύτταρα. Αλλά η αντιγραφή RNA τυπικά δεν διαθέτει τους μηχανισμούς διόρθωσης σφαλμάτων που χρησιμοποιούν τα κύτταρα κατά την αντιγραφή του DNA, έτσι ώστε οι ιοί RNA να κάνουν λάθη κατά τη διάρκεια της αντιγραφής. Οι κοροναϊοί έχουν τα μεγαλύτερα γονιδιώματα οποιουδήποτε ιού RNA – που αποτελείται από 30.000 γράμματα ή βάσεις – και όσο περισσότερο υλικό αντιγράφει ένας παθογόνος παράγοντας, τόσο περισσότερες ευκαιρίες υπάρχουν για λάθη. Το αποτέλεσμα είναι ότι αυτοί οι ιοί μεταλλάσσονται πολύ γρήγορα. Μερικές από αυτές τις μεταλλάξεις μπορούν να προσδώσουν νέες ιδιότητες, όπως η δυνατότητα μόλυνσης νέων τύπων κυττάρων – ή ακόμη και νέων ειδών.

Ένα σωματίδιο κοροναϊού αποτελείται από τέσσερις δομικές πρωτεΐνες: το νουκλεοκαψίδιο, το φάκελλο, τη μεμβράνη και την ακίδα. Το νουκλεοκαψίδιο σχηματίζει τον γενετικό πυρήνα, που είναι εγκλωβισμένο σε μια σφαίρα που σχηματίζεται από τον φάκελλο και τις μεμβρανικές πρωτεΐνες. Η πρωτεΐνη ακίδα σχηματίζει ροπαλοειδείς προεξοχές που εκτείνονται σε όλη την μπάλα, μοιάζοντας με ένα στέμμα ή την corona του ήλιου – εξ ου και το όνομα. Αυτές οι προεξοχές δεσμεύονται πάνω σε υποδοχείς σε κύτταρα-ξενιστές, οι οποίοι καθορίζουν τους κυτταρικούς τύπους-και επομένως την γκάμα των ειδών-που ο ιός μπορεί να μολύνει.

Η κύρια διαφορά μεταξύ των κοροναϊών που προκαλούν κρυολόγημα και εκείνων που προκαλούν σοβαρή ασθένεια είναι ότι ο πρώτος μολύνει κυρίως την άνω αναπνευστική οδό (τη μύτη και το λαιμό), ενώ οι τελευταίοι ευδοκιμούν στον κάτω αναπνευστικό σωλήνα (πνεύμονες) και μπορούν να οδηγήσουν σε πνευμονία. Ο ιός SARS συνδέεται με έναν πρωτεινικό υποδοχέα που ονομάζεται ACE2, και ο MERS συνδέεται με έναν αποκαλούμενο DPP4 – και οι δύο βρίσκονται σε κύτταρα του πνεύμονα, μεταξύ άλλων. Οι διαφορές στην κατανομή αυτών των υποδοχέων στους ιστούς και τα όργανα μπορεί να αντιπροσωπεύουν διαφορές μεταξύ των δύο ασθενειών, όπως το γεγονός ότι ο MERS είναι φονικότερος από τον SARS και παρουσιάζει πιο εμφανή γαστρεντερικά συμπτώματα. Ωστόσο, ο MERS δεν είναι εξαιρετικά μολυσματικός, το οποίο μπορεί επίσης να είναι χαρακτηριστικό που συνδέεται με τον υποδοχέα.

“Ο υποδοχέας DPP4 εκφράζεται , παράγεται [πολύ] στους κατώτερους βρόγχους [αεραγωγούς που οδηγούν στους πνεύμονες], έτσι πρέπει να έχουμε μεγάλο αριθμό ιών που εισέρχονται, επειδή οι αεραγωγοί μας είναι πολύ καλοί στο φιλτράρισμα των παθογόνων”, λέει η ιολόγος Christine Tait-Burkard του Πανεπιστημίου του Εδιμβούργου. “Χρειάζεστε παρατεταμένη και έντονη έκθεση [για να φτάσουν στους πνεύμονες], γι ‘αυτό βλέπουμε ανθρώπους που συνεργάζονται στενά με καμήλες να αρρωσταίνουν”.

Αντίθετα, επειδή οι παθογόνοι οργανισμοί μπορούν να μπαίνουν και να βγαίνουν πιο εύκολα από τους άνω αεραγωγούς, οι ιοί που αναπαράγονται εκεί είναι πιο μολυσματικοί. Επιπλέον, «η ικανότητα αναπαραγωγής σε διαφορετικές θερμοκρασίες κάνει μεγάλη διαφορά, επειδή η ανώτερη αναπνευστική οδός είναι πιο δροσερή», λέει ο Tait-Burkard. “Εάν ο ιός είναι πιο σταθερός σε αυτές τις θερμοκρασίες, δεν πηγαίνει στην κάτω αναπνευστική οδό.” Οι κατώτεροι αεραγωγοί είναι επίσης ένα πιο βιοχημικά και ανοσολογικά εχθρικό περιβάλλον, προσθέτει. Η ανάλυση του 2019-nCoV δείχνει έντονα ότι ο νέος ιός, όπως ο SARS, χρησιμοποιεί τον υποδοχέα ACE2 για να εισέλθει στα κύτταρα. Αυτή η παρατήρηση θα ήταν σύμφωνη με το γεγονός ότι μέχρι στιγμής φαίνεται ότι είναι λιγότερο θανατηφόρος από τον MERS (το τρέχον εκτιμώμενο ποσοστό θνησιμότητας για τον νέο κοροναϊό φαίνεται να είναι περίπου 2%, αλλά αυτό το μέγεθος μπορεί να αλλάξει καθώς η εστία μόλυνσης διασπείρεται και ανχνεύονται περισσότερες περιπτώσεις).

Όμως η εικόνα γίνεται σύντομα πολύπλοκη, επειδή οι ιοί που χρησιμοποιούν τον ίδιο υποδοχέα μπορούν να οδηγήσουν σε δραματικά διαφορετικές ασθένειες. Ένας ανθρώπινος κοροναϊός που ονομάζεται NL63 δεσμεύεται στον ίδιο υποδοχέα όπως κι ο SARS, αλλά προκαλεί μόνο λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, ενώ το SARS μολύνει κυρίως την κατώτερη αναπνευστική οδό. “Γιατί γίνεται αυτό , δεν ξέρουμε”, λέει ο Perlman. Μια άλλη περιέργεια είναι ότι ο υποδοχέας ACE2 επικρατεί στην καρδιά, αλλά το SARS δεν μολύνει τα καρδιακά κύτταρα. “Αυτή ήταν μια σαφής ένδειξη ότι εμπλέκονται και άλλοι υποδοχείς ή συν-υποδοχείς”, λέει ο μοριακός βιολόγος Burtram Fielding του Πανεπιστημίου του Δυτικού Ακρωτηρίου στη Νότια Αφρική. Ο ιός που δεσμεύεται σε έναν υποδοχέα είναι μόνο το πρώτο βήμα στη διαδικασία εισαγωγής στα κύτταρα. Όταν ένας ιός συνδέεται με ένα κύτταρο ξενιστή, αρχίζουν να μορφοποιούνται και τότε άλλες ιικές πρωτεΐνες μπορούν να δεσμευτούν σε άλλους υποδοχείς. “Για την αποτελεσματικότητα της εισόδου, δεν είναι μόνο ο κύριος υποδοχέας”, λέει ο Fielding. “Θα μπορούσαν να υπάρχουν και άλλοι.” Η κούρσα των όπλων του ανοσοποιητικού συστήματος

Ένα άλλο σημαντικό χαρακτηριστικό των κοροναϊών είναι οι “βοηθητικές” πρωτεΐνες τους, οι οποίες φαίνεται να εμπλέκονται στο να αποφεύγουν οι ιοί την έμφυτη ανοσολογική απάντηση του ξενιστή – την πρώτη γραμμή άμυνας του σώματος. Η απόκριση αρχίζει όταν ένα κύτταρο ανιχνεύει έναν εισβολέα και απελευθερώνει πρωτεΐνες που ονομάζονται ιντερφερόνες, οι οποίες παρεμποδίζουν την αναπαραγωγή του παθογόνου. Οι ιντερφερόνες ενεργοποιούν διαδοχικές αντιδράσεις της αντιϊκής δράσης, από τη διακοπή της σύνθεσης πρωτεΐνης ξενιστή μέχρι την πρόκληση κυτταρικού θανάτου. Δυστυχώς, οι περισσότερες από αυτές τις διαδικασίες είναι επίσης κακές για τον ξενιστή.

“Πολλές από τις ασθένειες που προκαλούνται είναι στην πραγματικότητα η ανοσοποιητική αντίδραση-φλεγμονή και τα καταστροφικά πράγματα που προκαλούνται από τους ιούς”, λέει ο Weiss. “Αυτό θα καθορίσει επίσης πόσο μολυσματικός είναι ο ιός: Πόσο πολύ καταστροφική ανοσοαπόκριση προκαλεί, σε αντίθεση με μια προστατευτική;” Αυτή η πτυχή είναι επίσης γιατί οι υποκείμενες ιατρικές παθήσεις είναι τόσο σημαντικές. Οι περισσότεροι από τους ανθρώπους που έχουν πεθάνει από τον νέο κοροναϊό μέχρι σήμερα “είχαν συννοσηρότητες ( υποκείμενες ασθένειες), όπως αυτοάνοσες ασθένειες ή δευτερογενείς λοιμώξεις, οι οποίες μπορούν να γίνουν πολύ πιο διαδεδομένες όταν το έμφυτο ανοσοποιητικό μας σύστημα είναι απασχολημένο με έναν ιό”, λέει ο Tait-Burkard. “Γι ‘αυτό το σημαντικό είναι να αντιμετωπίζουμε τους ανθρώπους για συννοσηρότητα και να τους προσφέρουμε αντιβιοτικά για να σταματήσουν οι βακτηριακές λοιμώξεις.”

Φυσικά, ο σκοπός της ανοσολογικής αντίδρασης είναι να εξαλείψει τους εισβολείς, έτσι οι ιοί να έχουν αντίμετρα. Αυτό το χαρακτηριστικό φαίνεται να είναι αυτό που διαφέρει περισσότερο ανάμεσα στους διάφορους κοροναϊούς. «Αυτοί οι ιοί είναι στενά συνδεδεμένοι, αλλά έχουν διαφορετικές βοηθητικές πρωτεΐνες», λέει ο Weiss, προσθέτοντας ότι «έχουν εξελιχθεί για να κλείσουν διάφορες πτυχές αυτής της« έμφυτης ανοσολογικής απάντησης ». Μερικοί ερευνητές πιστεύουν ότι οι νυχτερίδες προσβάλλονται από τους κοροναϊούς επειδή δεν κατέχουν την έντονη ανοσολογική απάντηση που κάνουν οι άνθρωποι. “Πολλά μόρια σηματοδότησης που προειδοποιούν το ανοσοποιητικό μας σύστημα καταστέλλονται σε νυχτερίδες, έτσι ώστε να μην αρρωσταίνουν”, λέει ο Tait-Burkard. Αντί να αντιδράσουν, οι νυχτερίδες διατηρούν σταθερή ανταπόκριση χαμηλού επιπέδου, η οποία μπορεί να συμβάλει στην εξέλιξη των ιών. “[Οι νυχτερίδες] έχουν μια σταθερή έκφραση ( παραγωγή) ιντερφερονών, η οποία επιλέγει ιούς που είναι ικανοί να αποφύγουν αυτή την απάντηση”, λέει ο Tait-Burkard. “Έτσι, οι νυχτερίδες είναι πολύ καλοί φορείς για ιούς που είναι πολύ καλοί στο να κρύβονται”.